医脉通导读

　　本项更新后的Cochrane系统评价提示，抗抑郁药治疗初期(0-4周)，相比于单用抗抑郁药，在其基础上联用苯二氮䓬类药物可以更有效地改善成人抑郁患者的抑郁症状，有效率及治愈率也更高。

　　然而，抗抑郁药治疗5-12周或超过12周时，联用苯二氮䓬的上述优势即消失不见。另有证据显示，长期使用苯二氮䓬时，机体发生神经适应性变化，包括GABA能下调、单胺功能下降、神经发生减少等;以上均与抗抑郁药的作用机制相冲突，导致疗效受损，影响抑郁症状及功能的进一步改善。

　　安全性方面，相比于单用抗抑郁药，联用苯二氮䓬可以显著降低患者因不良事件停药的风险，但报告不良事件的患者比例却更高。

　　总体而言，中等质量的证据提示，治疗初期(0-4周)联用苯二氮䓬或可在多个维度上为抑郁患者带来一定的获益，但必须与潜在风险及其他治疗选择(如单用抗焦虑效应较强的抗抑郁药)相权衡。此外，支持长期联用苯二氮䓬的证据仍然缺乏。

　　抑郁症常共病显著焦虑或失眠，而抗抑郁药治疗早期也可能诱发焦虑失眠的一过性加重。在这一背景下，抗抑郁药联用苯二氮䓬在临床中相当常见，尤其是治疗早期。然而，针对这一用法的合理性，包括相比于抗抑郁药单药治疗效果是否更佳，是否会造成更多的短期及长期副作用，现有证据仍不足，临床争议很大。

　　例如，一项纳入了765,130名成人抑郁症患者的研究显示，10.6%的患者在启动抗抑郁药治疗的同时联用了苯二氮䓬，同时联用苯二氮䓬对患者3个月及6个月后坚持接受抗抑郁治疗并无实质性影响;这些最开始联用苯二氮䓬的患者中，有12.3%的患者6个月后仍在使用苯二氮䓬。有观点认为，长期使用苯二氮䓬时疗效呈衰减趋势，且可能导致依赖。

　　研究简介

　　2001年，比较抗抑郁药单用及联用苯二氮䓬治疗成人抑郁的首项Cochrane系统评价发表，并于2005年进行了更新。十多年后，日本京都大学Yusuke Ogawa等遵循最新的Cochrane系统评价方法学指导，再次对课题进行了探讨，更新后的Cochrane系统评价发表于Cochrane Database of Systematic Reviews。

　　研究者对Cochrane常见精神障碍工作组对照研究登记中心(CCMDCTR)、Cochrane对照研究登记中心、MEDLINE、Embase、PsycINFO于2019年5月前收录的文章进行了系统检索，并基于世界卫生组织(WHO)研究门户及ClinicalTrials.gov对未发表或尚在进行中的研究进行了补充，目标为比较抗抑郁药单用及联用苯二氮䓬治疗成人抑郁症的全部随机对照研究。其中，抗抑郁药剂量应达到或高于最低有效剂量，联合治疗为时至少4周。

　　针对疗效，研究者使用标准化均数差(SMD，针对连续变量指标)和/或风险比(RR，针对二分指标)进行了分析。此外，研究者还比较了两类治疗手段的全因停药率、不良事件停药率及报告不良事件的受试者比例。

　　研究结果

　　研究者共找到了10项符合全部入组标准的研究，共731名受试者。其中，6项研究针对三环类抗抑郁药(TCA)，2项研究针对选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，另两项研究使用了其他杂环抗抑郁药。研究主要发现如下：

　　疗效——抑郁严重度改善

　　初期(0-4周)：抗抑郁药联用苯二氮䓬的疗效显著优于单用抗抑郁药(SMD –0.25, 95% CI –0.46 ~ –0.03;10项研究，598名受试者;证据质量中)。

　　急性期(5-12周)：两组无显著差异(SMD –0.18, 95% CI –0.40 ~ 0.03;7项研究，347名受试者;证据质量低)。

　　维持期(>12周)：两组无显著差异(SMD –0.21, 95% CI –0.76 ~ 0.35;1项研究，50名受试者;证据质量低)

　　疗效——有效率

　　初期(0-4周)：抗抑郁药联用苯二氮䓬的有效率显著高于单用抗抑郁药(RR 1.34, 95% CI 1.13 - 1.58;10项研究，731名受试者)。

　　急性期(5-12周)：两组无显著差异(RR 1.12, 95% CI 0.93 - 1.35;7项研究，383名受试者)。

　　维持期(>12周)：两组无显著差异(RR 0.97, 95% CI 0.73 - 1.29;1项研究，52名受试者)。

　　疗效——治愈率

　　初期(0-4周)：抗抑郁药联用苯二氮䓬的治愈率显著高于单用抗抑郁药(RR 1.39, 95% CI 1.03 - 1.90;10项研究，731名受试者)。

　　急性期(5-12周)：两组无显著差异(RR 1.27, 95% CI 0.99 - 1.63;7项研究，383名受试者)。

　　维持期(>12周)：两组无显著差异(RR 1.31, 95% CI 0.80 - 2.16;1项研究，52名受试者)。

　　疗效——焦虑严重度改善

　　初期(0-4周)：两组无显著差异(SMD –0.76, 95% CI –1.67 ~ 0.14;3项研究，129名受试者)。

　　急性期(5-12周)：两组无显著差异(SMD –0.48, 95% CI –1.06 ~ 0.10;3项研究，129名受试者)。

　　疗效——失眠严重度

　　无证据。

　　可接受度——全因停药率

　　两组无显著差异(RR 0.76, 95% CI 0.54 - 1.07;10项研究，731名受试者;10项研究，731名受试者;证据质量中)。

　　耐受性——不良事件停药率

　　抗抑郁药联用苯二氮䓬组受试者的不良反应停药率显著低于单用抗抑郁药组(RR 0.54, 95% CI 0.32 - 0.90;10项研究，731名受试者;10项研究，731名受试者;证据质量中)。

　　然而，抗抑郁药联用苯二氮䓬组报告至少一种不良反应的受试者比例显著高于单用抗抑郁药组(RR 1.12, 95% CI 1.01 - 1.23;7项研究，510名受试者;证据质量中)。

　　此外，影响证据质量的最主要因素在于受试者脱落率较高。

　　结论

　　本次针对Cochrane系统评价的更新显示，抗抑郁药治疗初期(0-4周)，相比于单用抗抑郁药，在抗抑郁药基础上联用苯二氮䓬类药物可更有效地改善成人抑郁患者的抑郁症状，有效率及治愈率也更高。然而，治疗时间超过4周后，上述优势即消失。此外，相比于单用抗抑郁药，联用苯二氮䓬可显著降低患者因不良事件停药的风险，但报告不良事件的患者比例却更高。

　　总体而言，中等质量的证据提示，治疗初期在抗抑郁药基础上联用苯二氮䓬或可在多个维度上为患者带来获益。然而，这一获益必须与潜在风险及其他治疗选择相权衡;例如，当单用抗抑郁药似乎不足以控制症状时，是否可以不联用苯二氮䓬，而直接选用抗焦虑效应较强的抗抑郁药?仍需开展长期、实证性的随机对照研究，以进一步探讨这一经典课题。

　　文献索引：Ogawa Y, Takeshima N, Hayasaka Y, Tajika A, Watanabe N, Streiner D, Furukawa TA. Antidepressants plus benzodiazepines for adults with major depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 6. Art. No.: CD001026. DOI: 10.1002/14651858.CD001026.pub2.